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化學藥物雜質研究的技術指導原則(轉)

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一、概述

 

任何影響藥物純度的物質統稱為雜質。雜質的研究是藥品研發的一項重要內容。它包括選擇合適的分析方法,準確地分辨與測定雜質的含量并綜合藥學、毒理及臨床研究的結果確定雜質的合理限度。這一研究貫穿于藥品研發的整個過程。由于藥品在臨床使用中產生的不良反應除了與藥品本身的藥理活性有關外,有時與藥品中存在的雜質也有很大關系。例如,青霉素等抗生素中的多聚物等高分子雜質是引起過敏的主要原因。所以規范地進行雜質的研究,并將其控制在一個安全、合理的限度范圍之內,將直接關系到上市藥品的質量及安全性。

 

本指導原則是在借鑒國外相關指導原則的基礎上,結合我國新藥研發的實際情況制定的。目的是為我國的藥品研發提供有益的指導,從而提高藥品的質量,保證人民的用藥安全。由于新藥研究的探索性很強,每種藥品的具體研究情況差異有可能很大,本指導原則不可能涵蓋雜質研究的全部,僅提供了一個基本的研究思路和方法。特殊情況下,研究單位可在科學、合理的基礎上,對雜質進行研究,只要能用科學的數據證明藥品中存在的雜質可被控制在安全、合理的范圍內,就達到了雜質研究的目的。本指導原則涵蓋的范圍包括新的及仿制已有國家標準的化學原料藥及制劑。發酵工藝生產的抗生素類藥物一般不包括在本原則的討論范疇,但如有可能,也建議參考本原則的有關要求。由于我國對臨床研究也實行行政審批的管理,所以,本指導原則不僅適用于上述藥品的上市生產申請,也適用于臨床研究的申請。

 

二、雜質的分類

 

藥品中的雜質按其理化性質一般分為三類:有機雜質、無機雜質及殘留溶劑。按照其來源,雜質可以分為工藝雜質(包括合成中未反應完全的反應物及試劑、中間體、副產物等)、降解產物、從反應物及試劑中混入的雜質等。按照其毒性分類,雜質又可分為毒性雜質和普通雜質等。雜質還可按其化學結構分類,如其它甾體、其它生物堿、幾何異構體、光學異構體和聚合物等。

 

本指導原則主要按照雜質的理化性質分類。

 

有機雜質包括工藝中引入的雜質和降解產物等,可能是已知的或未知的、揮發性的或不揮發性的。由于這類雜質的化學結構一般與活性成分類似或具淵源關系,故通常又可稱之為有關物質。

 

無機雜質是指在原料藥及制劑生產或傳遞過程中產生的雜質,這些雜質通常是已知的,主要包括:反應試劑、配位體、催化劑、重金屬、其它殘留的金屬、無機鹽、助濾劑、活性炭等。

 

殘留溶劑是指在原料藥及制劑生產過程中使用的有機溶劑,其研究可參考有機溶劑殘留量研究的技術指導原則。

 

對映異構體雜質屬于雜質范疇,有關此類雜質的研究將在手性化合物研究指導原則中另行規定,本指導原則不作重復討論。

 

生產過程中引入的外來污染物、原料藥的不同晶型不屬于本文討論范疇。

 

三、分析方法

 

分析方法的選擇直接關系到雜質測定結果的專屬性與準確性,因此,在進行雜質研究時首要問題是選擇合適的雜質分析方法。

 

(一)分析方法的選擇

 

1、有機雜質的分析方法

 

有機雜質的檢測方法包括化學法、光譜法、色譜法等,因藥物結構及降解產物的不同采用不同的檢測方法。通過合適的分析技術將不同結構的雜質進行分離、檢測,從而達到對雜質的有效控制。隨著分離、檢測技術的發展與更新,高效、快速的分離技術與靈敏、穩定、準確、適用的檢測手段相結合,幾乎所有的有機雜質均能在合適的條件下得到很好的分離與檢測。在質量標準中,目前普遍采用的雜質檢測方法主要為高效液相色譜法(HighPerformanceLiquidChromatography;HPLC)、薄層色譜法(ThinLayerChromatography;TLC)、氣相色譜法(GasChromatography;GC)和毛細管電泳法(CapillaryElectrophoresis;CE)。應根據藥物及雜質的理化性質、化學結構、雜質的控制要求等確定適宜的檢測方法。由于各種分析方法均具有一定的局限性,因此在進行雜質分析時,應注意不同原理的分析方法間的相互補充與驗證,如HPLC與TLC及HPLC與CE的互相補充,反相HPLC系統與正相HPLC系統的相互補充,HPLC不同檢測器檢測結果的相互補充等。

 

2、無機雜質的分析方法

 

無機雜質的產生主要與生產工藝過程有關。由于許多無機雜質直接影響藥品的穩定性,并可反映生產工藝本身的情況,了解藥品中無機雜質的情況對評價藥品生產工藝的狀況有重要意義。對于無機雜質,各國藥典都收載了經典、簡便而又行之有效的檢測方法。對于成熟生產工藝的仿制,可根據實際情況,采用藥典收載的方法進行質量考察及控制。對于采用新生產工藝生產的新藥,鼓勵采用離子色譜法及電感耦合等離子發射光譜-質譜(ICP-MS)等分析技術,對產品中可能存在的各類無機雜質進行定性、定量分析,以便對其生產工藝進行合理評價,并為制定合理的質量標準提供依據。

 

通常情況下,不揮發性無機雜質采用熾灼殘渣法進行檢測。某些金屬陽離子雜質(銀、鉛、汞、銅、鎘、鉍、銻、錫、砷、鋅、鈷與鎳等)籠統地用重金屬限度檢查法進行控制。因在藥品生產中遇到鉛的機會較多,且鉛易積蓄中毒,故作為重金屬的代表,以鉛的限量表示重金屬限度。如需對某種(些)特定金屬離子或上述方法不能檢測到的金屬離子作限度要求,可采用專屬性較強的原子吸收分光光度法或具有一定專屬性的經典比色法(如采用藥典已收載的鐵鹽、銨鹽、硒等的檢查法檢測藥品中微量鐵鹽、銨鹽和硒等雜質)。雖然重金屬檢查法可同時檢測砷,但因其毒性大,且易帶入產品中,故需采用靈敏度高、專屬性強的砷鹽檢查法進行專項考察和控制,各國藥典收載的方法已歷經多年驗證,行之有效,應加以引用。

 

由于硫酸根離子、氯離子、硫離子等多來源于生產中所用的干燥劑、催化劑或pH調節劑等,考察其在產品中的殘留量,可反映產品純度,故應采用藥典中的經典方法進行檢測。如生產中用到劇毒物(如氰化物等),須采用藥典方法檢測可能引入產品中的痕量殘留物。

 

對于藥典尚未收載的無機雜質(如磷酸鹽、亞磷酸鹽、鋁離子、鉻離子等)的檢測,可根據其理化特性,采用具有一定專屬性、靈敏度等的方法,如離子色譜法、原子吸收分光光度法、比色法等。

 

(二)分析方法的驗證

 

雜質檢測方法的驗證應參照相關的技術指導原則進行,重點在于專屬性和靈敏度的驗證。專屬性系指在其它成分可能共存的情況下,采用的方法能準確測定出被測雜質的特性。檢測限是反映分析方法靈敏度的一個重要指標,所用分析方法的檢測限一定要符合質量標準中對雜質限度的要求,最低檢測限不得大于該雜質的報告限度。

 

為驗證雜質分析方法的專屬性,對于原料藥,可根據其合成工藝,采用各步反應的中間體(尤其是后幾步反應的中間體)、立體異構體、粗品、重結晶母液等作為測試品進行系統適用性研究,考察產品中各雜質峰及主成分峰相互間的分離度是否符合要求,從而驗證方法對工藝雜質的分離能力。

 

為了考察方法能否有效檢測出原料藥或制劑中的降解產物,還可根據藥物的化學結構特點、制劑的處方與工藝、儲存條件等選用合適的酸、堿、光、熱、氧化反應等加速破壞性試驗來驗證分析方法的專屬性,必要時可采用二極管陣列檢測器、質譜檢測器等檢測峰的純度。因為在強制降解試驗條件下產生的降解產物較藥品貨架期產生的降解產物復雜、未知雜質多,分離難度大,上述分析方法可有效地顯示各色譜峰的純度,以免因分離度不符合要求,導致分析結果的不準確。如不具備檢測峰純度的試驗條件,可通過適當調整流動相的組成或比例使各色譜峰的相對保留時間發生改變,用同一份經加速破壞試驗的供試品溶液進樣,然后比較流動相調整前后雜質峰的個數;也可采用TLC法比較同一份經加速破壞試驗的供試品溶液在不同展開系統下的斑點個數及位置,以此佐證雜質分析方法的專屬性。

 

強制降解試驗對于未知雜質的分離度考察是非常必要的,其目的主要是提供關于雜質(特別是降解物)與主成分的分離情況、樣品穩定性及降解途徑等重要信息。在試驗過程中,應注意破壞性試驗要適度,應著重考察敏感條件。如產品在一定條件下穩定,則無必要再提高條件的劇烈程度進行重復試驗。破壞試驗的程度暫無統一要求,一般以強力破壞后主成分的含量仍占絕大部分為宜。此時已產生了一定量的降解產物,與樣品長期放置的降解情況相似,考察此情況下的分離度更具有實際意義。要達到這種破壞程度,需要在研究過程中進行摸索,先通過初步試驗了解樣品對光、熱、濕、酸、堿、氧化條件的基本穩定情況,然后進一步調整破壞性試驗條件(如光照強度、酸堿濃度、破壞的時間、溫度等),以得到能充分反映降解產物與主成分分離的結果和圖譜。另外,通過比較試驗前后主峰面積的變化,還可粗略估算降解物對主成分的相對響應因子,了解樣品在各種條件下的穩定性,為包裝及貯藏條件的選擇等提供信息。對于性質相對穩定的藥品,如有充分的文獻依據或試驗數據,則可以免做強制降解試驗。

 

(三)有機雜質的定量方法

 

有機雜質的檢測一般多采用HPLC法,有時也采用TLC、GC等其它方法。

 

如采用HPLC法,須采用峰面積法,具體定量方法有①外標法(雜質對照品法)、②加校正因子的主成分自身對照法、③不加校正因子的主成分自身對照法、④峰面積歸一化法。①法定量比較準確,采用時應對對照品進行評估和確認,并制訂質量要求。②法應對校正因子進行嚴格測定,僅適用于已知雜質的控制。③法的前提是假定雜質與主成分的響應因子基本相同。一般情況下,如雜質與主成分的分子結構相似,其響應因子差別不會太大。④法簡便快捷,但因各雜質與主成分響應因子不一定相同、雜質量與主成分量不一定在同一線性范圍內、儀器對微量雜質和常量主成分的積分精度及準確度不相同等因素,所以在質量標準中采用有一定的局限性。

 

有關物質中包括已知雜質和未知雜質。已知雜質對主成分的相對響應因子在0.9-1.1范圍內[3]時,可以用主成分的自身對照法計算含量,超出0.9-1.1范圍時,宜用雜質對照品法計算含量,也可用加校正因子的主成分自身對照法。理想的定量方法為已知雜質對照品法與未知雜質不加校正因子的主成分自身對照法兩者的結合。研究人員可根據實際情況選用合適的定量方法。

 

在選擇合適的分析方法時還應考慮生產能力及質量控制的可行性等技術因素。盡管在附件中規定的限度精確到小數點后第二位,但并不意味著在日常的生產質控中所用的分析方法也要如此精確。如經過必要的驗證,也可采用薄層色譜法等分析方法。在研發過程中,如果分析方法有改變,則應進行方法改變前后所得分析結果的可比性研究。

 

對于TLC法,通常采用雜質對照品法和主成分自身對照法進行檢控制,后者僅限于雜質斑點的顏色與主成分斑點顏色一致的情況下使用。

 

來源:藥物分析之家 

2019年2月18日 18:43
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